Terapia fotodinamica per trattamento delle membrane neovascolari

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		Cosè la terapia fotodinamica?		Criteri di esclusione

		Quali risultati è possibile ottenere con tale terapia?		Parametri del trattamento

		Qual è il meccanismo di azione di tale terapia?		Effettuazione del trattamento

		Criteri di selezione dei pazienti		Degenerazione Maculare Senile

Cosè la terapia fotodinamica?

La terapia fotodinamica (PDT) è una terapia innovativa per il trattamento delle membrane neovascolari sottoretiniche localizzate al polo posteriore ed interessanti in toto o in parte la regione foveale.
La "novità" di questa terapia consiste nella possibilità di agire selettivamente a livello della struttura fibrovascolare patologica, con scarso danno per le strutture anatomiche adiacenti (retina e coroide).

La terapia fotodinamica si basa sull'uso di una sostanza farmacologica fotosensibile di II generazione, la Verteroporfina (derivato della Benzoporfirina) che, infusa per via venosa, si accumula selettivamente a livello della struttura patologica, dove viene attivata da una radiazione luminosa generata da un laser a diodi dotato di una lunghezza d'onda di 689 nm, che corrisponde al picco di assorbimento della sostanza farmacologica utilizzata.
E' importante sottolineare che l'effetto terapeutico è conseguente all'attività della sostanza farmacologica utilizzata (verteroporfina) ed il laser ha solo lo scopo di attivare tale sostanza la dove essa si accumula selettivamente e la dove noi vogliamo concentrare la sua attività.
La quantità di energia utilizzata è tale da non provocare alcun danno termico significativo livello dei tessuti sani circostanti, in modo tale da preservare la funzione visiva del paziente.
La verteroporfina attivata determina l'occlusione della rete vascolare neoformata nell'arco di 1-4 settimane.

Quali risultati è possibile ottenere con tale terapia?

Nel valutare i risultati ottenuti bisogna considerare separatamente i risultati anatomici, evidenziabili con l'esame agiografico, ed i risultati funzionali (acuità visiva e sensibilità al contrasto).
Dai dati attualmente disponibili in letteratura si desume che il trattamento fotodinamico è in grado di controllare la crescita e prevenire l'estensione oltre i limiti evidenziati dall'esame agiografico pre-trattamento delle membrane neovascolari classiche, e ridurre la progressione di quelle occulte.
Da un punto di vista funzionale le neovascolarizzazioni coroideali a predominante componente classica (membrana classica che occupa il 50% o più dell'intera lesione) hanno evidenziato un significativo beneficio (nello studio T.A.P. il 67% degli occhi con neovascolarizzazione a prevalente componente classica ha evidenziato a distanza di 1 anno dal trattamento un calo della funzione visiva inferiore a 3 linee). Nelle altre forme il beneficio funzionale evidenziato è stato ridotto ed è stato tanto meno significativo quanto maggiore era l'estensione della componente occulta.
In sintesi tale terapia è in grado di ridurre il rischio di perdita della visione in pazienti con neovascolarizzazione coroideale a predominante componente classica.
Il risultato anatomico è comunque collegato al risultato funzionale, infatti la riduzione del leakage fluoresceinico è associata al mantenimento o addirittura al miglioramento della funzione visiva.
Nei casi in cui si è avuto una persistenza del leakage fluoresceinico o addirittura un'estensione del leakage, il risultato funzionale è stato di peggiore qualità.
In altri termini la stabilizzazione del leakage fluoresceinico corrisponde ad un beneficio funzionale che può essere mantenuto se persiste la stabilizzazione del quadro agiografico.
Tutto ciò si realizza in quanto probabilmente si modifica l'attività della membrana che, pur mantenendosi attiva (e l'attività è testimoniata dalla presenza del leakage fluoresceinico all'esame agiografico) non disturba più l'attività funzionale dei fotorecettori.

Qual è il meccanismo di azione di tale terapia?

Per quanto riguarda il meccanismo di azione dalle ricerche condotte si è evidenziato che le cellule endoteliali dei vasi anomali o proliferanti hanno un grande numero di recettori per le lipoproteine a bassa densità (LDL), che sono i "vettori" di tale sostanza fotosensibile (la verteroporfina, una volta penetrata nel torrente ematico, si lega alle lipoproteine a bassa densità).
Da questa osservazione sperimentale, peraltro non dimostrata con certezza nell'uomo, discende il concetto secondo cui la verteroporfina si lega prefernzialmente alle cellule endoteliali dei neovasi ed a questo livello ci sarà una quantità di sostanza fotosensibile molto più elevata rispetto ai vasi capillari della coroide e della retina circostante Per tale ragione l'attivazione della sostanza non produrrà effetti indesiderati significativi a livello dei tessuti sani, contigui alla membrana neovascolare.

La "selettività" del trattamento dipende oltre che da questa caratteristica della verteroporfina anche dal controllo di alcuni parametri quali:
•	dose della verteroporfirina utilizzata
•	dose del trattamento laser di attivazione
•	tempo di irradiazione

La sorgente laser utilizzata ha una lunghezza d'onda corrispondente al picco di maggiore assorbimento della verteroporfina (689 nm) e la potenza utilizzata (50J/cm²) è quella che sperimentalmente nei modelli animali e nei primi studi condotti sull'uomo (vedi studio T.A.P.) ha dimostrato di non provocare effetti termici lesivi a carico dei tessuti contigui.
I parametri scelti sono quelli che negli studi sin qui condotti si sono dimostrati in grado di garantire il miglior risultato anatomico e funzionale con la minore incidenza di effetti collaterali.

Criteri di selezione dei pazienti

•	Membrana neovascolare sottoretinica subfoveale.
•	All'esame fluorangiografico evidenziazione della forma classica che deve avere un'estensione uguale o superiore al 50% dell'estensione dell'intera lesione.
•	L'intera lesione non deve essere superiore a 5400µ.
•	Pazienti con età pari o superiore a 50 anni.
•	Visus compreso tra 5/10 e 1/10.

Criteri di esclusione

•	Rotture o minacce di rottura dell'EPR.
•	Distacchi vitelliformi dell'EPR.
•	Almeno per il momento sarebbe meglio escludere quadri agiografici riferibili a forme avanzate di membrane neovascolare seppure è presente leakage residuo, in quanto in tali situazioni è presente un'importante componente fibrotica che fa da sbarramento nei confronti del trattamento laser di attivazione della verteroporfina.
•	Teleangectasia juxtafoveale idiopatica.
•	Corio-retinopatia sierosa centrale (Bisogna ricordare che in pazienti di 60-65 anni è possibile evidenziare piccoli distacchi sierosi senza MNV).
•	Distacco sieroso dell'EPR senza MNVSR.
•	Porfiria (o ipersensibilità alla porfirina).
•	Patologie epatiche (epatite in fase attiva - epatopatia moderata o severa senza alterazione degli indici epatici); renali e neurologiche.
•	Ipertensione incontrollata.

Parametri del trattamento

•	Dosaggio del farmaco : 6mg/m² BSA
•	Velocità di infusione : 30ml/10min (180ml/h)
•	Attivazione del farmaco infuso con laser a diodo dopo 5 min.
•	Intensità del trattamento laser : 600mW/cm². Tale intensità è tale da permettere una fluenza (Energia/area) di 50J/cm²
•	Durata del trattamento : 83 sec
•	Grandezza dello spot : Lo spot deve avere una dimensione pari all'estensione della membrana neovascolare + 300-500 µ per lato, in modo tale da compensare gli eventuali errori di valutazione ed i movimenti oculari del paziente durante il trattamento. Il calcolo dell'estensione della membrana neovascolare deve comprendere anche le fonti di blocco della fluorescenza (sangue - distacco sieroso). Lo spot deve rimanere distante dal bordo temporale della papilla 200-500µ. La lesione massima trattabile è di 5400µ.

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grafico 1

Infusione intravenosa della sostanza
fotosensibile (verteroporfina)

Accumulo selettivo del farmaco a livello
della formazione fibrovascolare

Attivazione del farmaco con radiazione
di opportuna lunghezza d'onda

Produzione di radicali liberi

Azione a livello delle cellule endoteliali		Azione a livello dei globuli rossi

Danneggiamento della parete vasale		Lisi dei globuli rossi

Liberazione
di
emoglobina

Accumulo
di
detriti cellulari

Attivazione dei meccanismi
della coagulazione

Vasocostrizione

Riduzione del flusso a livello della membrana

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grafico 2

Radicali liberi

Emoglobina

Cellule endoteliali

Contrazione delle
cellule endoteliali

Danneggiamento della
membrana citoplasmatica

Ristagno
dell'emoglobina
liberatasi
dai globuli rossi

Degranulazione
delle cellule

Mantenimento
e potenziamento
dell'azione dell'emoglobina

Attivazione dei meccanismi
della coagulazione

Riduzione del lume vasale della rete vascolare
propria della membrana

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grafico 3

Riduzione del lume vasale della rete
vascolare della membrana fibrovascolare

Riduzione del flusso ematico a livello della membrana

Riduzione del liquido (siero) che fuoriesce dai neovasi

Riduzione dell'edema maculare
(Il liquido che si accumula nello spazio sottoretinico disturba l'attività dei fotorecettori: diminuendo il liquido migliora l'attività dei fotorecettori.
Il liquido sottoretinico si riassorbe nel giro di alcuni giorni e parallelamente a questo evento, il paziente può notare un miglioramento visivo)

Effettuazione del trattamento

Valutazione del trattamento dopo 3 mesi
(+/- 2 settimane)

Valutazione del quadro agiografico


Progressione del leakage fluoresceinico (Estensione della neovascolarizzazione oltre i limiti evidenziati dal quadro agiografico pre-trattamento).	Moderato leakage (Neovascolarizzazione attiva pari o superiore al 50% dell'area individuata con l'esame agiografico pre-operatorio, con assenza di segni di progressione).	Lieve leakage (Neovascolarizzazione attiva inferiore al 50% dell'area individuata con l'esame pre-trattamento, con assenza di segni di progressione)	Assenza di leakage

RITRATTAMENTO			Controllo angiografico a distanza di 3 mesi

La recidiva della neovascolarizzazione coroideale è probabilmente la conseguenza della "ricanalizzazione" dei vasi coroideali neoformati, ricanalizzazione che fa seguito alla riparazione delle cellule endoteliali precedentemente danneggiate ed al processo di organizzazione e riassorbimento del trombo.
In seguito a tale ricanalizzazione si ha la ripresa del flusso ematico a livello della membrana neovascolare e successivamente si può avere anche la ripresa del processo di crescita della membrana stessa.
Negli studi sperimentali condotti si è evidenziato che la terapia fotodinamica determina l'occlusione vasale nell'arco di 4-7 settimane e successivamente una ripresa dell'attività della membrana ( frutto della ricanalizzazione e dell' eventuale estensione della membrana neovascolare) è stata osservata a distanza di 12 settimane.
Per tale ragione è importante eseguire un controllo agiografico a quest'epoca e, qualora si evidenzi un mantenimento o addirittura un'estensione del processo patologico, è opportuno procedere ad un ulteriore trattamento con lo scopo di ottenere e mantenere una riduzione del leakage fluoresceinico cui corrisponde un mantenimento/miglioramento della funzione visiva.

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grafico 2

Riassorbimento dell'emoglobina e dei prodotti derivati dalla lisi dei globuli rossi.		Riparazione delle cellule endoteliali

		Ripristino dell'integrità vasale

Ripresa del flusso ematico a livello della membrana neovascolare

Ripresa del processo di accrescimento della membrana

Dai dati disponibili in letteratura sui ritrattamenti risulta evidente che tali "ripetuti" trattamenti sono ugualmente efficaci rispetto al singolo trattamento e nel breve tempo sono capaci di tenere sotto controllo la crescita e/o la progressione della membrana neovascolare, ma non sono capaci di prevenire l'ulteriore ricomparsa del leakage fluoresceinico, che tuttavia risulta di entità ridotta rispetto al quadro agiografico pre-trattamento.
Bisogna tuttavia tenere presente che se da un lato tali ritrattamenti sono utili e necessari per mantenere l'assenza del leakage fluoresceinico ( e conseguentemente ottenere il mantenimento della funzione visiva per un periodo di 16-20 settimane), dall'altro, studi sperimentali su modelli animali hanno evidenziato che tali ripetuti trattamenti provocano la comparsa di alterazioni a carico dei tessuti circostanti alla membrana neovascolare.
In particolare studi condotti su topi* hanno evidenziato un diffuso assottigliamento della retina neurosensoriale, con perdita dei segmenti esterni dei fotorecettori ed atrofia dell'RPE.
L'atrofia dell'RPE potrebbe non avere un significato del tutto negativo in quanto l'atrofia dell'epitelio pigmentato retinico di per se può stimolare una regressione della membrana neovascolare per il venir meno dei fattori di crescita prodotti dalle cellule dell'RPE attivate; fattori questi che stimolano il processo fibrovascolare.
Al momento tuttavia non si è in grado di comprendere quale sia l'esatta conseguenza sul piano funzionale di tali alterazioni strutturali osservate, ma il fatto stesso che alterazioni di strutture delicate come la retina si vengono a generare deve indurre alla prudenza.

DEGENERAZIONE MACULARE SENILE

La degenerazione maculare senile è una condizione patologica collegata al processo di invecchiamento. Tale condizione patologica è fortemente invalidante in quanto nelle sue fasi più evolute può portare alla perdita della funzione visiva centrale ovvero produce la perdita della capacità di lettura, di riconoscimento degli oggetti e della percezione dei colori.
Studi epidemiologici hanno evidenziato come la degenerazione maculare senile sia la principale causa di cecità legale nei paesi industrializzati nei soggetti di età superiore a 50 anni.
Tale patologia, nelle sue fasi più precoci, è caratterizzata dalla comparsa di alterazioni localizzate al polo posteriore, a livello della regione maculare (cioè quella parte della retina specializzata nella visione distinta). Tali alterazioni, denominate "drusen", possono evolvere, ed in fasi più avanzate della malattia si può avere la comparsa di membrane neovascolari sottoretiniche, ovvero di grovigli di vasi fragili, localizzati nello spazio sottoretinico. In questa fase della malattia il paziente nota un offuscamento della visione centrale e soprattutto lamenta una visione distorta che risulta molto fastidiosa. In tale fase della patologia è possibile intervenire con la "terapia fotodinamica"(PDT) che ha lo scopo di provocare la chiusura di questi vasi patologici. Il successo della terapia porta alla stabilizzazione del quadro, bloccando l'ulteriore perdita di funzione visiva e migliora la condizione soggettiva del paziente in quanto abolisce la visione distorta delle immagini. Se una tale condizione patologica non viene trattata, la membrana neovascolare evolve in una cicatrice fibrosa che provoca la perdita di funzionalità dell'area centrale della retina.

Ospedale Maggiore C.A. Pizzardi Divisione di Oculistica Largo B. Nigrisoli, 2 - 40133 Bologna ITALY